国际抗病毒学会-美国分会（IAS-USA）：2025年（HIV-1）耐药突变情况报告！

在患者接触抗逆转录病毒药物期间，出现HIV-1基因组突变可能会降低对同一类药物的病毒学应答，并降低整个方案的有效性！近日，国际抗病毒学会-美国分会（IAS-USA）发布了《2025年人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）耐药突变情况》报告。报告更新了HIV耐药突变的最新信息，强调了耐药检测在指导初始治疗方案选择和调整治疗方案中的关键作用。并提出了基于耐药检测结果的治疗方案调整策略，以应对耐药突变带来的挑战，提高治疗成功率并减少耐药传播。

一、耐药突变列表更新

HIV耐药突变是指在抗逆转录病毒药物（ART）的压力下，HIV病毒基因组发生的变化。这些变化可能导致病毒对一种或多种药物的疗效降低。突变被分为“主要突变”和“次要突变”：

1. 主要突变：通常在治疗失败早期出现，对药物敏感性的影响较大。
2. 次要突变：通常在主要突变之后出现，可能增强耐药性，也可能作为野生型病毒中的多态性存在，有时并不直接降低药物敏感性，而是恢复病毒的复制能力。

IAS–USA耐药突变列表基于最新的科学数据和临床研究结果更新，旨在帮助临床医生识别与HIV耐药相关的关键突变，并在制定初始治疗方案或调整治疗方案时提供参考，更新数据如下表所示。

非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）中：多拉韦林（Doravirine，DOR）新增A98G突变，并标记为次要突变。

整合酶抑制剂（INSTIs）：多替拉韦（Dolutegravir，DTG）新增S147G突变，被标记为次要突变；卡替拉韦（Cabotegravir，CAB）新增L74I主要突变，该突变为HIV-1 A6亚型的特征突变，可能在其他HIV-1亚型中作为多态性发生，对卡替拉韦的敏感性没有直接影响。然而，在A6亚型中，该突变与长效卡替拉韦和利匹韦林临床试验中确认的病毒学失败相关；拉替拉韦（Raltegravir,RAL）新增G118R主要突变及G140C次要突变；艾维雷韦（Elvitegravir，EVG）新增G118R主要突变位点及E138A/K、G140A/C/S次要突变位点。

衣壳抑制剂（CI）：来那帕韦（lenacapavir，Len）已被批准用于与其他抗逆转录病毒药物联合治疗HIV-1感染，用于治疗患有多重耐药病毒的重度治疗经验的成人，该报告更新了多个主要突变位点，K70N、L56I、N74D以及K70H突变位点。

这份报告是IAS–USA根据最新的科学数据和临床研究结果发布的，旨在帮助临床医生更好地理解和管理HIV耐药问题。报告强调了耐药检测的重要性，尤其是在选择初始治疗方案或调整治疗方案时。医生需要结合患者的治疗历史和耐药检测结果，评估病毒突变模式是否与药物治疗失败一致。

二、耐药突变对HIV治疗的影响

降低药物疗效：耐药突变会导致HIV病毒对特定抗逆转录病毒药物（ART）的敏感性降低。这意味着即使患者按时服药，药物也可能无法有效抑制病毒复制，从而导致病毒载量反弹。例如，在整合酶抑制剂（INSTIs）中，卡替拉韦（Cabotegravir）的L74I突变（仅限亚型A6）会增强病毒的复制能力，尤其是在与其他整合酶耐药突变（如Q148R、N155H等）共存时，可能导致治疗失败。

影响药物选择：耐药突变的出现会限制治疗方案的选择。某些药物可能因耐药而无法继续使用，医生需要根据耐药突变的类型选择其他有效的药物组合

增加治疗成本和副作用：由于耐药突变导致治疗方案的调整，患者可能需要使用更昂贵的药物或更复杂的联合治疗方案。这不仅增加了医疗成本，还可能带来更多的副作用。例如，某些新型药物（如长效注射剂）虽然耐药屏障较高，但价格相对较高，且需要定期注射。

除此之外，耐药突变还可能影响患者的依从性，增加用药频率或复杂性，更严重的导致耐药毒株的扩散，对公共卫生构成巨大挑战！

三、耐药检测时机与方法

HIV耐药突变的检测是HIV管理和治疗中的重要环节，主要用于指导初始治疗方案的选择、监测治疗效果以及调整治疗方案。

①初始治疗前：在开始抗逆转录病毒治疗（ART）之前，建议进行耐药检测，以识别是否存在传播的耐药突变。这有助于选择最有效的初始治疗方案。
②治疗失败时：如果患者在ART期间出现病毒载量反弹（即病毒学失败），应立即进行耐药检测，以确定耐药突变的类型，并调整治疗方案。
③更换治疗方案时：在考虑简化治疗方案或更换药物时，耐药检测可以帮助评估患者当前病毒株对不同药物的敏感性。

常用的耐药检测方法包括基因型耐药检测及表型耐药检测，由于费用较高，耗时较长等因素，表型耐药检测应用较少，主要以基因型耐药检测为主。原理上指通过测序技术检测HIV病毒基因组中的特定突变。这些突变与对某些抗逆转录病毒药物的耐药性相关。

从最初的一代Sanger测序，到二代深度测序NGS，再到第三代单分子测序技术，不同测序技术各有优势，Sanger测序作为分子诊断的金标准，应用最久，二代测序有着高通量、速度快等优势，三代测序也在长序列中有着发挥着重要作用。根据测序结果，识别是否存在已知的耐药突变，并结合临床指南评估其对药物敏感性的影响。

参考文献：Wensing, A. M., Calvez, V., Ceccherini-Silberstein, F., Paredes, R., Shafer, R. W., & Richman, D. D. (2025). 2025 Update of the drug resistance mutations in HIV-1. Top Antivir Med.

（本文大部分内容来源于公众号：HIV松鼠哥《IAS-USA：2025年HIV-1耐药突变情况报告》，如有异议可联系我们，我们将立即删除）